Современные представления о роли уровня липопротеина (а) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ УРОВНЯ ЛИПОПРОТЕИНА (А) В РАЗВИТИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

Вишнева Елена Михайловна

Доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии, эндокринологии, аллергологии и иммунологии УГМУ,                           Екатеринбург, Российская Федерация.

Исакова Анна Павловна

Ординатор кафедры факультетской терапии, эндокринологии,           аллергологии и иммунологии УГМУ,                                                                                  Екатеринбург, Российская Федерация.

Лосева Мария Владимировна

Студентка кафедры факультетской терапии, эндокринологии,           аллергологии и иммунологии УГМУ,                                                                                  Екатеринбург, Российская Федерация.

Аннотация.
Annotation.
Ключевые слова: липопротеин А, сердечно-сосудистая  патология, мозговой инсульт, атеросклероз,  липидный спектр, гиполипидемическая терапия.
Key words: lipoprotein A, cardiovascular disease, cerebral stroke, atherosclerosis, lipid spectrum, lipid-lowering therapy.
Введение. Актуальность дальнейшего поиска методов лечение сердечно-сосудистых заболеваний  (ССЗ) обусловлена их преобладанием в структуре смертности во всем мире. Основной причиной сердечно-сосудистых катастроф является атеросклеротическое поражение артерий, в связи с  этим основные лечебные мероприятия направлены на снижение уровня липопротеидов низкой плотности. Препаратами первой линии гиполипидемической терапии являются ингибиторы ГМГ-Коа редуктазы.
Однако,  в ряде ситуаций, несмотря на оптимальный контроль уровня ЛПНП, сохраняется высокий риск сердечно-сосудистых осложнений – 60-80% [3]. Причиной этого может являться высокий уровень липопротеина а (Лпа). Исследования продемонстрировали, что количественный уровень липопротеина ЛПа и особенно его низкомолекулярные фенотипы апо(а) являются независимыми факторами риска атеросклероза периферических артерий и коронарного атеросклероза [2,8].  
Лп (a) состоит из двух основных компонентов: ЛПНП-подобной частицы, содержащей апоВ-100, и специфической гликопротеиновой апо (а) частицы, подобной плазминогену, которые связаны между собой дисульфидным мостиком [10]. Уровень Лп (а) в плазме генетически детерминирован и обусловлен вариабельностью гена Апо (а) [6]. Ген LPA, кодирующий аполипопротеин (а), расположен на длинном плече 6-й хромосомы и кодирует белок с молекулярной массой от 275 до 800 кДа [7]. Генотип Апо (а) определяет скорость синтеза, размер частицы Апо (а) в Лп (а) и концентрацию Лп (а) в плазме [6]. Уровни липопротеина (а) в плазме крови обычно обратно коррелируют с размером apo(a) и могут различаться у разных лиц. Несмотря на такую вариабельность показателей у разных лиц, уровни ЛП(а) у одного и того же лица считаются в целом постоянными с течением времени и заданы генетически, они не подвержены значительному влиянию диеты или факторов окружающей среды, опосредующих риск заболеваний сердечно-сосудистой системы на протяжении всей жизни пациента.
Липопротеин (а) фиксируется к бляшкам и задерживается в артериальной стенке;  улучшает образование пенистых клеток, генерирует окисленные радикалы в моноцитах, способствует пролиферации клеток гладких мышц и индуцирует моноцит-хемотаксическую активность в субэндотелиальных пространствах [11]. Кроме того, липопротеин (а) может стимулировать образование тромбов вследствие ингибирования фибринолиза в связи со своим структурным сходством с плазминогеном, а также потенциальной способности к усилению агрегации тромбоцитов.
Показатели концентрации Лп(а) в крови более 50 мг/дл составляют до 20% от общей численности населения и еще с большей частотой встречаются у пациентов с ССЗ и аортальным стенозом. Уровень Лп(а) больше 30 мг/ дл выявляется у 37–40% больных с высоким риском развития ССО и только у 14% лиц низкого риска. При хронической ишемической болезни сердца (ИБС) частота высокого уровня Лп(а) среди мужчин достигает 39%, среди женщин – 48%, тогда как у больных без ИБС – 12–15% [14].
Согласно данным исследования JUPITER («Обоснование использования статинов в профилактике: исследование интервенционной оценки розувастатина»), статины обладают небольшим эффектом, повышающим уровень Lp (a), а не снижающим эффект [12]. Кроме того, различные стратегии снижения уровня липидов, в том числе статины в сочетании с эзетимибом и / или ниацином, приводят к увеличению уровня Lp (a) на 11% при сопутствующем увеличении OxPL-apoB на 24% [13]. 
Объединенный анализ 4 исследований II фазы, в которых изучался эволокумаб (AMG 145) у 1359 пациентов, показал дозозависимое снижение уровня Лп (a) по сравнению с плацебо. Снижение уровней Лп (a) было связано со снижением ЛПНП и аполипопротеина B, тогда как абсолютное снижение было выше у пациентов с уровнями Лп (а) > 50 мг/дл [15]. 

Цель исследования – изучить связь высокого уровня липопротеина А с развития риском сердечно-сосудистых заболеваний

Материалы и методы исследования
Дизайн исследования: одномоментное поперечное исследование пациентов с манифестными ССЗ, получающих полноценную комбинированную терапию ССЗ: все пациенты гиполипидемическую терапию статинами, достигали целевых значениний АД, получали данную терапию регулярно, в течение 6 месяцев.
Критерии включения: пациенты мужского и женского пола в возрасте от ≥18 до ≤80 лет, наличие манифестного заболевания сердечно-сосудичтой системы, определяемое как одно из следующего: наличие в анамнезе инфаркта миокарда в период от ≥ 3 месяцев до ≤ 10 лет, наличие в анамнезе ишемического инсульта в период от ≥ 3 месяцев до ≤ 10 лет, симптоматическое заболевание периферических артерий.
Выполнялся сбор анамнеза, клинико-демографических данных, проводились антропометрическое измерение и исследование липидного спектра плазмы крови. Антропометрическое исследование включало определение роста (м), массы тела (кг), ИМТ по формуле Кетле. Критериями избыточной МТ считалось ИМТ 25-30 кг/м2, ожирения – ИМТ ≥ 30 кг/м2. Лабораторное исследование включало определение уровня ОХС, ТГ, ЛПВП, ЛПНП, Лп (а) плазмы крови. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием компьютерной программы «STATICTICA 10.0». Для парных сравнений использованы методы сравнительной статистики (U-критерий Манна-Уитни, Т-критерий Уилкоксона). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В исследование было включено 52 пациента (25 мужчин и 27 женщин, средний возраст 67,25±7,8 лет, с манифестными ССЗ, госпитализированных в кардиологическое отделение МАУ ГКБ №14 г. Екатеринбурга. Возрастная и гендерная структура выборки соответствует естественной структуре и коррекции не подвергалась. Нормальная масса тела у 2 пациентов (3,8%), избыточная масса тела у 24 пациентов (46,2%), ожирение 1 степени у 12 пациентов (23,1%), ожирение 2 степени у 10 пациентов (19,2%), ожирение 3 степени у 4 пациентов (7,7%). АГ страдали 48 пациентов (92,3%), стенокардия напряжения у 35 пациентов (67,3%), ИМ в анамнезе у 26 пациентов (50%), ишемический инсульт в анамнезе у 25 пациентов (48,1%), облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей у 21 пациента (40,4%), атеросклероз брахиоцефальных артерий у 35 пациентов (67,3%), сахарный диабет 2 типа у 22 пациентов (42,3%).
Исследуемая выборка по результатам лабораторных данных была разделена на 2 группы на основании уровня ЛП.
I группа включала 13 (25%) пациентов, у которых уровень ЛП ≥0,3 г/л: 3 мужчин и 10 женщин, возраст 70,3±7,6. При анализе нозологической структуры сердечно-сосудистых заболеваний выявлено, что в данной группе артериальной гипертензией страдали 13 (100%) пациентов, стенокардия напряжения выявлена у 9 (69,2%) пациентов, инфаркт в анамнезе был у 4 (30,8%) пациентов, ишемический инсульт в анамнезе был у 9 (69,2%) пациентов, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей выявлен у 3 (23,1%) пациентов, атеросклероз брахиоцефальных артерий – у 12 (92,3%) пациентов, сахарным диабетом 2 типа страдали 5 (38,5%) пациентов. Уровень ОХС в данной группе составляет 4,25 [4,18; 6,31] ммоль/л, уровень ТГ – 1,84 [1,13; 2,3] ммоль/л, уровень ЛПВП – 1,4 [1,25; 1,61] ммоль/л, уровень ЛПНП - 2,52 [2,07; 4,29] ммоль/л, уровень ЛП (а) – 0,72 [0,44; 1,21] ммоль/л.

II группа включала 39 (75%) пациентов, у которых уровень ЛП <0,3 г/л: 22 мужчин и 17 женщин, возраст 66,23±7,7. При анализе нозологической структуры сердечно-сосудистых заболеваний выявлено, что в данной группе артериальной гипертензией страдали 35 (89,7%) пациентов, стенокардия напряжения выявлена у 26 (66,7%) пациентов, инфаркт миокарда в анамнезе был у 22 (56,4%) пациентов, ишемический инсульт в анамнезе был у 16 (41%) пациентов, облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей выявлен у 18 (46,2%) пациентов, атеросклероз брахиоцефальных артерий – у 23 (59%) пациентов, сахарным диабетом 2 типа страдали 17 (43,6%) пациентов. Уровень ОХС в данной группе составляет 4,35 [3,65; 5,35] ммоль/л, уровень ТГ – 1,63 [1,25; 2,66] ммоль/л, уровень ЛПВП – 1,11 [0,91; 1,33] ммоль/л, уровень ЛПНП - 2,46 [1,75; 3,15] ммоль/л, уровень ЛП (а) – 0,08 [0.,4; 0,12] ммоль/л.
Характеристика исследуемых групп представлена в таблице 1.
Таблица 1.
Характеристика исследуемых групп

Рис. 1

Обращает на себя внимание, что в группе I с повышенным ЛП а почти в 1,56 раз чаще выявлялась атеросклеротическое поражение артерий брахиоцефального русла, данное различие статистически значимо (p<0,025).
Выявлена достоверная положительная слабая связь атеросклероза БЦА и уровня ЛПа (r =0,20, p < 0,025).

При этом количество ишемическим инсультов в I группе превышало группу II в 1,68 раз, данное различие оказалось статистически не значимым, однако размер выборки был невелик.
При сравнении исследуемых групп выявлена достоверная умеренная положительная связь женского пола и уровня ЛПа (r = 0,49, p < 0,05). 
Выявлена достоверная умеренная положительная связь возраста и уровня ЛПа (r =0,35, p < 0,054).


Выводы
1.    Липопротеин А влияет не только на течение и исходы сердечно-сосудистых заболеваний, но и на конкретные сердечно-сосудистые  события: на частоту мозгового инсульта, ассоциированные клинические состояния со стороны сердечно-сосудистой системы
2.    В данной выборке отмечается более высокая частота встречаемости повышенного уровня ЛП А у лиц женского пола и старшей возрастной группы, что доказано статистически достоверными корреляционными связями, что позволяет повысить настороженность к пациентам с такими характеристиками для дополнительного лабораторного скрининга в отношении ЛП А
3.    При удовлетворительной коррекции липидного профиля не всегда приходится рассчитывать на снижение уровня ЛП А при терапии статинами, что ставит новые задачи перед медициной по разработке препаратов и возможности контроля за уровнем ЛП А

Список литературы
1.    Байдина Т.В., Данилова М.А., Мишланов В.Ю. Липопротеин (а) у больных с каротидным атеросклерозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(8): 82-84.
2.    Зуева И.Б., Бараташвили Г.Г., Кривоносов Д.С., Буч А.В., Сидоркевич С.В. Липопротеин (А) как фактор сердечно-сосудистого риска. Современное состояние проблемы. Вестник российской военно-медицинской академии. 2017; 1(57): 219-225.
3.    Зуева И.Б., Бараташвили Г.Г., Кривоносов Д.С., Буч А.В., Сидоркевич С.В. Современные представления о роли липопротеина (а) в развитии сердечно-сосудистых событий. Возможности терапии. Артериальная гипертензия. 2016; 22(3): 232-242.
4.    Корнева В.А., Кузнецова Т.Ю., Новицкая А.С., Малыгин А.Н., Гусева Т.А., Уханова Е.А. Значение липопротеина в определении сердечно-сосудистого риска у пациентов моложе 40 лет, перенесших острый инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения. Клиническая медицина. 2016; 94(3): 194-199
5.    Лукьянова Е.М., Горбач Т.В., Павлова Е.А. Клинико-диагностическая роль липопротеина А в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. 2018; 56-57.
6.    Пизов Н.А., Пизова Н.В. Роль липопротеина (а) в развитии ишемического инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;(8)1:90–95.
7.    Тетерина М.А., Потапов П.П., Гетия Т.С., Мерай И., Балацкий А.В., Самоходская Л.М, Моисеев В.С. Взаимосвязь полиморфизма генов, вовлеченных в обмен липопротеинов, и эффективности терапии статинами в максимальных дозах у пациентов с острым коронарным синдромом. Клиническая фармакология и терапия. 2017; 26 (3): 54-58.
8.    Тмоян Н.А., Ежов М.В., Афанасьева О.И., Клесарева Е.А., Разова О.А., Кухарчук В.В., Покровский С.Н. Связь липопротеида А и фенотипов апобелка А со стенозирующим атеросклерозом периферических артерий. Терапевтический архив. 2018; 90(9):31-36.
9.    Уткина Е.А., Афанасьева О.И., Ежов М.В., Артемьева Н.В., Адамова И.Ю., Покровский С.Н. Влияение повышенной концентрации Лп А на определение подфракций липопротеинов методов нативного электрофореза. Клиническая лабораторная диагностика. 2016; 61(8): 461-466.
10. Schmidt K. et al. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a) //Journal of lipid research. – 2016. – Т. 57. – №. 8. – С. 1339-1359.
11. van der Valk F. M. et al. Oxidized phospholipids on lipoprotein (a) elicit arterial wall inflammation and an inflammatory monocyte response in humans //Circulation. – 2016. – Т. 134. – №. 8. – С. 611-624.
12. Khera A. V. et al. Lipoprotein (a) concentrations, rosuvastatin therapy, and residual vascular risk: an analysis from the JUPITER Trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) //Circulation. – 2014. – Т. 129. – №. 6. – С. 635-642.
13. Yeang C. et al. Effect of therapeutic interventions on oxidized phospholipids on apolipoprotein B100 and lipoprotein (a) //Journal of clinical lipidology. – 2016. – Т. 10. – №. 3. – С. 594-603.
14. Graham, M.J. Antisense inhibition of apolipoprotein (a) to lower plasma lipoprotein (a) levels in humans / M. J. Graham [et al.] // J Lipid Res. – 2016. – Vol. 57(3). – P. 340–351.
15. Raal F. J. et al. Reduction in lipoprotein (a) with PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG 145): a pooled analysis of more than 1,300 patients in 4 phase II trials //Journal of the American College of Cardiology. – 2014. – Т. 63. – №. 13. – С. 1278-1288.